索拉非尼耐药机制

• STAT3 通路：STAT3 是多种致癌通路中的关键转录因子，在 HCC 发病机制中起重要作用。通过白细胞介素 6/Janus 激酶（IL-6/JAK）通路，STAT3 在酪氨酸 705（Tyr705）位点磷酸化，随后转移至细胞核，转录驱动肿瘤存活、增殖、耐药、血管生成、侵袭、转移、肿瘤干性和免疫抑制等相关靶基因。
• 血管生成：肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的重要基础，索拉非尼通过抑制 VEGFR 等靶点阻断血管生成，但肿瘤可通过激活其他血管生成因子或通路绕过索拉非尼的抑制作用，导致耐药。
• 自噬：自噬是细胞应对应激的一种自我保护机制，在肿瘤中，自噬可帮助肿瘤细胞在药物作用下存活，索拉非尼治疗可能诱导肿瘤细胞自噬，从而促进耐药。
• 缺氧诱导通路：肿瘤微环境中的缺氧状态可激活一系列通路，如缺氧诱导因子（HIF）通路，促进肿瘤细胞适应缺氧环境，增强其存活和耐药能力。
• 上皮 - 间质转化（EMT）：EMT 可使上皮细胞获得间质细胞的特性，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力，同时与肿瘤耐药相关，通过 EMT 过程，肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性降低。
• 肿瘤干细胞（CSCs）：CSCs 具有自我更新和多向分化能力，对化疗和靶向治疗具有较强的耐药性，索拉非尼可能无法有效清除 CSCs，导致肿瘤复发和耐药。
• 铁死亡：铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化导致的细胞死亡方式，与肿瘤耐药有关，索拉非尼耐药的 HCC 细胞可能存在铁死亡抵抗机制。
• 非编码 RNA（ncRNAs）：ncRNAs 如微小 RNA（miRNA）、长链非编码 RNA（lncRNA）等可通过调控基因表达在肿瘤发生发展和耐药中发挥作用，某些 ncRNAs 可能参与索拉非尼耐药的调控。

  克服索拉非尼耐药的治疗进展

  
  
  近年来，癌症免疫治疗的进展为 HCC 治疗带来新希望，免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改变了 HCC 的治疗格局。如纳武利尤单抗（抗 PD-1）和帕博利珠单抗（抗 PD-1）在部分晚期 HCC 患者中显示出有前景的临床疗效和持久反应。此外，联合治疗策略，尤其是抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗联合抗 VEGF 药物贝伐珠单抗，在 IMbrave150 试验中显示出优于索拉非尼的疗效，成为符合条件患者的新一线治疗标准。其他联合治疗如索拉非尼与 PD-1 抑制剂特瑞普利单抗、替雷利珠单抗等的联合在临床试验中也显示出良好的效果，如一项 II 期试验中，特瑞普利单抗联合索拉非尼的客观缓解率（ORR）为 35.7%，疾病控制率（DCR）为 71.4%。
  
  

  挑战与未来方向

  
  
  尽管对索拉非尼耐药机制的研究取得了一定进展，但仍有部分机制尚未完全阐明。虽然某些治疗方案在临床试验中显示出积极结果，但需要更多的临床研究来证实其有效性和安全性。未来研究应聚焦于鉴定治疗反应的预测生物标志物，以实现个性化治疗；靶向肿瘤微环境，改善肿瘤免疫抑制微环境；探索新型治疗药物和策略，如针对耐药相关通路的新型抑制剂、基因治疗等。深入理解索拉非尼耐药机制对于开发更有效的治疗方法、改善晚期 HCC 患者的预后至关重要。