自从2015年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表1期试验AURA结果以来，基于同一代 EGFR-TKI 的随机对照 III 期 FLAURA 研究的卓越成果，第三代EGFR突变酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼不断升级已在多国获批用于一线治疗 EGFR ex19del 及 L858R 突变的晚期 NSCLC 患者，由此奥希替尼获得了 NCCN 诊疗指南的优先推荐地位。

然而几乎所有患者都会对三代 EGFR-TKI 产生耐药性，常见的可测量耐药机制是继发性 EGFR 通路改变和 MET 通路激活。那么，后奥希替尼时代会是如何？

早在2022世界肺癌大会（WCLC）报道的CHRYSALIS研究队列E结果就初步表明，埃万妥单抗联合拉泽替尼用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，中位缓解持续时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）超过28个月，且未观察到新的安全性事件。

而2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布了埃万妥单抗（Amivantamab）联合拉泽替尼（Lazertinib）治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的研究结果，中位无进展生存期（mPFS）达到18.2个月。

6月26日，《新英格兰杂志》在线发布了MARIPOSA研究的III期试验结果，或许拉开了后奥希替尼时代的帷幕：

在2020 年 11 月至 2022 年 5 月期间，研究共纳入 1074 例患者：埃万妥单抗+拉泽替尼组 429 例，奥希替尼组 429 例，拉泽替尼组 216 例。入组患者中女性、亚裔、白人、未吸烟者比例较大。各组患者基线特征均衡可比。

研究结果

试验的中位随访时间为 22.0 个月，结果显示：联合用药组中位无进展生存期近2年时间，显著长于奥希替尼组，分别为23.7个月和16.6个月，拉泽替尼单药治疗组为18.5个月。联合治疗组存活1.5年且无进展的患者比为60%，2年的患者比为48%。奥希替尼组分别为48%和34%。

MARIPOSA 研究 3 组 PFS 结果

总生存期：联合用药组1.5年生存患者达82%，两年存活患者为74%。奥希替尼组生存1.5年的患者为79%，2年患者为69%。

客观缓解率（ORR）联合用药组和奥希替尼两组相近，分别为86%和85%。联合用药组的中位缓解持续时间超2年，达到了25.8个月，奥希替尼组为16.8个月。该试验结果表明，埃万妥单抗联合拉泽替尼疗效优于奥希替尼。

在对高风险亚组的分析中，埃万妥单抗联合拉泽替尼联合疗法在多个维度上均展现出优于奥希替尼的疗效，特别是在那些治疗初期即有ctDNA可检测、伴有TP53共突变或肝脏转移的患者中。这不仅体现在PFS的显著延长，也体现在对疾病进展时间的有效控制，为这些预后不佳的患者群体带来了新的治疗希望。

关于埃万妥单抗&拉泽替尼

埃万妥单抗 (Amivantamab) 是在2021年5月被美国FDA批准上市, 是一种针对表皮生长因子受体(EGFR) 和间质表皮转化因子受体(METR) 的双特异性抗体，用于EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。它是一种双特异性抗体，能同时与EGFR（表皮生长因子受体）和MET（肝细胞生长因子受体）的细胞外结构域结合，还可以通过Fc介导的ADCC效应等机制杀伤肿瘤细胞。

因此，埃万妥单抗与小分子EGFR-TKI的联合可以实现EGFR通路上下游以及MET旁路的三方面阻断，从而更强地抑制肿瘤并延迟耐药时间。

拉泽替尼（Lazertinib）是一种高选择性、中枢神经系统（CNS）渗透性的第三代 EGFR-TKI，III 期 LASER301 试验结果显示，与吉非替尼相比，拉泽替尼一线治疗改善了 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的无进展生存期。

结论与意义

埃万妥单抗联合拉泽替尼的联合应用，为患者提供了一种更高效、更持久的治疗选择，并且有可能成为一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌新标准。随着研究的深入，我们期待这一创新组合能够为更多肺癌患者带来生命的春天。